Úplně nevánoční téma - gen CDKL5

26. prosince 2009 v 23:24 | Tuška |  Genetika
Ještě před Vánoci jsem měla chuť si trochu "zapřekládat", a tak jsem si vybrala sice ne moc veselé téma, ale o to zajímavější.

V lednu totiž zřejmě už konečně pojedeme na nějaké podrobnější genetické vyšetření, napadají mě proto chvílemi různé chmurné myšlenky, které se snažím jakžtakž úspěšně plašit.
Doufám tedy, že se k těmto informacím, ať sebezajímavějším, nebudu muset vracet.


Už jsem tu jednou na téma tohoto genu něco přeložila, ale bylo to trochu kusé, útržkovité. Text totiž pocházel z nějaké genetické laboratoře kdesi ve světě, která tak dávala vědět, že provádí i tento test ( http://autiktusticka.blog.cz/0910/gen-cdkl5-spojovany-s-infantilnimi-spasmy-a-atypickym-rett-syndromem ).

Nyní překládám texty z velmi podrobných oficiálních stránek, které se věnují právě a pouze poruchám na genu CDKL5 ( http://www.cdkl5.com/ ).

Vzhledem k tomu, že škála nemocí, které mutace na tomto genu způsobují, by mohla zaujmout i ostatní, nejen mě, a proto jestli máte chuť se něco dozvědět z oblasti genetiky a výzkumu, čtěte. Hlavně si tím ale nekažte náladu!!!

_______________________________________________________________________


Poruchy CDKL5

Spektrum poruch genu CDKL5 zahrnuje infantilní spasmy, Westův syndrom, časný nástup úporné (nepoddajné) epilepsie, Lennox Gastautův syndrom, atypický Rettův syndrom (Hanefeldova varianta), autismus.

Co je CDKL5?

CDKL5 je gen, který se nachází na jednom z našich pohlavních chromozomů, na takzvaném chromozomu X.
Písmena jsou zkratkou vědeckého názvu tohoto genu, který popisuje, co gen "dělá". Jeho sáhodlouhý název zní cyclin-dependent kinase-like 5.
Gen CDKL5 byl dříve nazýván STK9 a někdy si lidé myslí, že tyto dva geny jsou pravděpodobně odlišné, ale v podstatě jde o jeden a ten samý gen.


Jaká je normální funkce genu CDKL5?

Gen CDKL5 poskytuje instrukce (pokyny) pro vytváření proteinu, který je nezbytný pro normální vývoj mozku. Ačkoliv o funkci tohoto proteinu víme málo, pravděpodobně hraje roli v řízení (regulování) činnosti dalších genů.
Protein genu CDKL5 se chová jako kináza, což je enzym, který mění činnost ostatních proteinů přidáním skupiny kyslíkových a fosfátových atomů (fosfátová skupina) ve specifických postaveních (pozicích).
Výzkumníci ještě neurčili, které proteiny jsou ty, na něž se protein CDKL5 zaměřuje.


Jak se změny na genu CDKL5 vztahují ke zdravotnímu stavu?

Mutace na genu CDKL5 se objevují u děvčat s atypickým Rett syndromem a u chlapců a děvčat se syndromem infantilních spasmů spojených s chromozomem X (ISSX = X-linked infantile spasm syndrome), s Westovým syndromem, s časným (brzkým) nástupem záchvatů a s Lennox Gastautovým syndromem.

Dodnes byla diagnostikována jedna dívka s mírnější formou, která má lehké mentální postižení a autistické rysy, nemá žádné záchvaty nebo fyzické hendikepy.
Další nedávno diagnostikovaná byla také dívka s pozdním nástupem dobře kontrolovaných záchvatů.

S omezenými informacemi u rozpoznaných jedinců s mutacemi CDKL5 to vypadá, že onemocnění není degenerativní.
Nicméně, stále je zde mnoho prázdných míst, na které neznáme odpovědi, jedná se např. o účinek CDKL5 na vývoj, strukturu a funkci mozku.
Doufáme, že čím více výzkumů se bude podnikat, tím více bude definitivních odpovědí na naše otázky.

Některé mutace genu CDKL5 mění jednotlivý stavební blok proteinu (aminokyseliny) v oblasti proteinu genu CDKL5, který je rozhodující pro svoji funkci kinázy.
Další mutace vedou k produkci abnormálně krátké, nefunkční verze proteinu.
Vědci pracují právě na určení toho, jak tyto změny vyústí v záchvaty a v charakteristické rysy Rettova syndromu (RTT) u postižených dětí.
Zapojení genu CDKL5 do Rett syndromu se zřejmě dá vysvětlit faktem, že pracuje proti genu MeCP2, hlavní příčině Rett syndromu.


Jak obvyklé jsou poruchy genu CDKL5

V této chvíli neznáme odpověď na tuto otázku, protože až dosud testování genu CDKL5 bylo omezeno na děti s Rett syndromem, které byly testovány na Rett syndrom na genu MeCP2 s negativním výsledkem.
Dále na hrstku dětí, které mají závažný a časný nástup infantilních spasmů nebo nástup epilepsie v prvních pár měsících života.

oposud existuje asi 50 publikovaných případů jedinců a odhaduje se, že po celém světě je rozpoznáno přes 200 dětí, které mají poruchu genu CDKL5.
Protože povědomí o genu CDKL5 a poruchách, které způsobuje, vzrůstá, bude identifikováno více postižených jedinců.


Tato stránka (tedy stránka http://www.cdkl5.com/ ) popisuje symptomy, které bývají pozorovány i jedinců s diagnózou mutace genu CDKL5 k dnešnímu dni.
Ne všechny symptomy vyjmenované zde se projevují u všech jedinců a u vašeho dítěte se mohou se objevit některé symptomy, které dosud nejsou zaznamenané.

____________________________________________________________


Epileptické záchvaty u CDKL5

Ne každý s CDKL5 má epileptické záchvaty, ale u většiny lidí se objeví. Víme jen o jedné postižené osobě, která má vážné potíže s učením a autismus, ale nikdy netrpěla epileptickými záchvaty.

INFANTILNÍ SPASMY (Westův syndrom)

Infantilní spasmy je vzácná záchvatová porucha u malých dětí (nemluvňat) a raném dětství.
U CDKL5 se obvykle začínají objevovat ve velmi raném věku: obvykle do 3 měsíců, ale určitě do 5 měsíců věku.

Záchvaty v počátcích mohou mít různé formy: hvězdicovité záchvaty (hození sebou); příhody, které vypadají jako chvilky dušení, dávení; dítě se stane na krátký časový úsek strnulé nebo nehybné; neobvyklé grimasy obličeje; nebo další jemné záchvaty.

Rodiče se často dozvídají "to je jen kolika" a nastává jim těžké období přesvědčování profesionálů, že se děje něco mnohem vážnějšího.

Od toho dne, kdy epileptické záchvaty začnou, objevují se často, jsou na denním pořádku a postupně se rozrůstají jednak v četnosti výskytu, v délce trvání a jednak v jejich závažnosti.

Nakupení spasmů se často objevuje po probuzení ze spánku. Obvykle se objevuje několik spasmů pohromadě, čemuž říkáme nakupení (nahromadění). Dítě obvykle vypadá, že mezi každým spasmem nabírá sil či odpočívá.
Tyto pohyby mohou být doprovázeny slabým pláčem nebo může dítě plakat po spasmu. V jednom nakupení může být jen pár spasmů, nebo jich může bát mnoho, dokonce více než sto.
Velmi zřídka se stává, že proběhne jen jeden spasmus v jedné chvíli.

Mezi dvěma nakupeními spasmů může proběhnout mnoho hodin bez spasmů. Občas uplyne i více než jeden den bez nakupení spasmů.

Několik málo dětí mělo období, kdy byly bez záchvatů, a to trvalo mezi 6 týdny a 9 měsíci. Tyto periody bez záchvatů nastávaly všechny mezi 12 měsíci a 2 lety věku dítěte.
Každému se zdá, že má období "líbánek" s novým lékem, ale záchvaty přicházejí znovu, často prudší a vážnější, nebo se změní typ záchvatu, jakmile toto období pomine.


WESTŮV SYNDROM se skládá z této triády:

- Infantilní spasmy

- Hypsarytmie (jednoduše řečeno, je to velmi chaotické a dezorganizované chování mozkových vln s žádným rozpoznatelným vzorcem, kdy normální EEG ukazuje jasné oddělení mezi každým signálem a viditelný vzorec.)

- Intelektuální hendikep

Nicméně, diagnóza může být vyslovena, jestliže jeden z těchto 3 elementů chybí (podle mezinárodní klasifikace).

Tento syndrom je vztažen k věku, obecně se objevuje mezi třetím a dvanáctým měsícem, nejčastěji se manifestuje okolo pátého měsíce dítěte.


CEREBRÁLNÍ (mozkové) VIZUÁLNÍ (zrakové) POŠKOZENÍ (CVI) A WESTŮV SYNDROM

Děti s Westovým syndromem mívají zrakové obtíže ze stejného důvodu, ze kterého mají záchvaty a potíže s učením.
Obojí je kvůli problému s mozkem. Jestliže je cokoliv ze speciálních zrakových částí mozku poškozeno, potom jsou zrakové obtíže pravděpodobné.
Tento druh zrakového poškození je znám jako Cerebral Visual Impairment (CVI) (mozkové zrakové poškození).


LENNOX GASTAUTŮV SYNDROM

LGS je charakteristický různými typy záchvatů a abnormálním EEG s generalizovanými pomalými výboji vlna-hrot.
Záchvaty jsou často rezistentní na terapii. K nejobvyklejším záchvatům patří tonicko-axiální, atonické, myoklonické a generalizované tonicko-klonické záchvaty.
Může se objevit epileptický status absencí, tonický status a non-konvulzivní (nekřečový) epileptický status.


TŘI STUPNĚ EPILEPSIE U CDKL5

Do té doby, než osoba dosáhne dospělosti, většina lidí zažije větší záchvaty, které mohou být docela dlouhé (jako grand mal záchvaty nebo komplexní parciální záchvaty), v pravidelném pořádku.

Většina lidí bude také mít mnoho krátkých záchvatů na denním pořádku, jako absence (zahledění), "padavé" záchvaty a/nebo myoklonické záškuby.

U většiny lidí s CDKL5 se rozvíjí myoklonické záškuby jako součást jejich záchvatové poruchy. Někteří lidé také popisují epizody konvulzivního nebo nekonvulzivního epileptického statu, ale toto není problém u každého.
Někdy se ztrácí vývojové dovednosti, když se záchvatová porucha zhoršuje.

Byla provedena studie k charakterizování epilepsie ve vztahu s CDKL5 mutacemi a k hledání vztahu mezi genotypem a průběhem (postupem) epilepsie.

Tato data přispívají k lepší definici epileptického fenotypu u CDKL5 mutací a mohou dát snad nějaký klíč k potencionálnímu vztahu mezi fenotypem a genotypem u těchto pacientů.

12 pacientů ve věku od 2,5 do 19 let bylo zkoumáno, aby se zjistilo, zda závažnost epilepsie byla spojena s typem a místem mutací.

Průběh epilepsie odhaluje 3 po sobě jdoucí stupně:

1. STUPEŇ - časná epilepsie (nástup v 1. - 10. týdnu) s normálním interiktálním EEG navzdory častým záchvatům křečí.

2. STUPEŇ - epileptická encefalopatie s infantilními spasmy a hypsarytmií. Ve věku vyhodnocování bylo 7 pacientů bez záchvatů a 6 mělo rozvinutou refraktorní (nepoddajnou) epilepsii.

3. STUPEŇ - s tonickými záchvaty a myoklony
_______________________________________________________________________


ATYPICKÝ RETTŮV SYNDROM U CDKL5

Mutace na genu CDKL5 byly identifikovány u dívek s atypickou formou Rettova syndromu, která je známa epilepsií s raným nástupem záchvatů.

Tato vážná forma poruchy zahrnuje mnoho znaků klasického Rettova syndromu (včetně vývojových problémů, ztrátou jazykových schopností a opakovanými mnoucími, mycími, kroutivými, ždímacími pohyby rukou), ale také případy vracejících se (opakujících se) záchvatů začínajících v dětství.

Níže je seznam symptomů, které lidé (dívky) se změnami na CDKL5 genu mohou mít.

Ne každý však má všechny symptomy zde vyjmenované a někteří mohou mít problémy, jež zde zmíněny nejsou.


- Epileptické záchvaty počínající v prvních pěti měsících života
- Infantilní spasmy (asi u 50%)
- Mnoho různých typů epilepsie obvykle zahrnujících myoklonické záškuby
- Malý obvod hlavy (mikrocefalii) asi v 50%
- Mnoucí (či podobné) pohyby rukou nebo vkládání rukou do úst
- Nápadné, výrazné vývojové opoždění
- Omezená nebo žádná řeč
- Hypersenzitivita na dotek, na příklad odpor k česání
- Slabý nebo žádný oční kontakt
- Gastro-ezofágní ??? (jícnový) reflux
- Zácpa (konstipace)
- Malé, studené nohy
- Nepravidelnosti dýchání jako je hyperventilace
- Skřípání zuby
- Epizody bezdůvodného smíchu nebo pláče
- Nízký svalový tonus
- Velmi omezené dovednosti rukou (jemná motorika)
- Určité autistické sklony, chování podobné autismu
- Skolióza
- Kortikální zrakové poškození (CVI - Cortical Vision Impairment)
_____________________________________________________________________


ATISMUS u CDKL5

Autismus a poruchy autistického spektra jsou skupinou vážných neurovývojových poruch se stoupající prevalencí (rozšiřováním, výskytem) u kterých jedinci vykazují deficity v sociální interakci, poruchy komunikace, repetitivní (opakující se) chování a omezené zájmy a aktivity.

Přinejmenším u 10 - 20 % jedinců s klinickou diagnózou autismu/PAS se předpokládá, že mají identifikovatelnou genetickou příčinu.
Protože se povědomí o poruchách genu CDKL5 rozšiřuje, stále více dětí je testováno na CDKL5 jako diagnózu.

K dnešnímu dni existuje jedna diagnóza CDKL5 u dívky s vysocefunkčním autismem. Ona nemá žádné fyzické symptomy a nikdy neměla záchvaty.
Sdílí stejnou mutaci na CDKL5 jako její identické dvojče (sestra), která byla diagnostikována atypickým Rett syndromem a jako její starší bratr s diagnózou Westův syndrom.
____________________________________________________________________


NOVINKY VE VÝZKUMU


Gen CDKL5 byl poprvé objeven už v devadesátých letech, ale teprve nedávno lidé zjistili, že změny nebo mutace na tomto genu umožní vznik medicínského stavu, který obvykle zahrnuje vážnou epilepsii.

První pacienti se závažnou epilepsií a změnami na tomto genu byly popsáni v medicínské literatuře v roce 2003.
Od té doby byly prováděny testy jako součást výzkumných studií.


TENTO DRUHÝ GEN ODPOVĚDNÝ ZA RETTŮV SYNDROM BYL OBJEVEN NSW CENTREM TÝMU PRO VÝZKUM RETTOVA SYNDROMU:

"V roce 2004 náš tým objevil druhý gen odpovědný za Rett syndrom, CDKL5, který může způsobit další zdravotní problémy včetně vážné epilepsie, intelektuálního postižení a popřípadě autismus.
Momentálně studujeme účinek mutací na genu CDKL5 na strukturu, funkci a lokalizaci proteinu CDKL5 uvnitř buněk.

Navíc, ve spolupráci s profesorem Tamem, jsme v procesu vývoje myší s deficitem na CDKL5, což nám umožní podrobně studovat konsekvence (důsledky) tohoto deficitu.
Zajímáme se o identifikaci spojení mezi MeCP2, CDKL5 a dalšími důležitými proteiny mozku, abychom pomohli vysvětlit, jak mutace na dvou různých genech mohou vést k překrývání klinických symptomů.


VÝVOJ LÉČEBNÝCH POSTUPŮ PRO PORUCHY CDKL5:

Model myši pro CDKL5 je v současné době ve stádiu vývoje. Můžeme tedy rozvíjet detailní poznání toho, jak deficit genů MeCP2 a CDKL5 postihuje mozkové funkce a které další geny a proteiny tyto geny ovlivňují, budeme schopni identifikovat potenciální cíle pro vývoj specifických terapií.

Ve spolupráci s profesorem Tamem a s týmem profesora Davida Ravina ze Západo-australského institutu pro lékařský výzkum (West Australian Institute for Medical Research) vyhodnocujeme originální, nové lékové terapie u naší modelové myši s Rett syndromem (stejně tak budeme pokračovat i s naší budoucí modelovou CDKL5 myší).

Jestliže se jakákoliv z těchto terapií prokáže být bezpečná a efektivní u myšího modelu, potom by náš plán byl rychle se přesunout k opatrně navrženým klinickým pokusům na pacientech s Rett syndromem (a CDKL5).

Náš poslední cíl je zavést efektivní (účinné) léčebné postupy, které mohou zvrátit (změnit), zpomalit nebo dokonce zabránit vývoji devastujících neurologických abnormalit spojovaných s Rett syndromem a poruchami CDKL5."

Hlavní výzkumník a kontaktní osoba: profesor John Christodoulou, ředitel, Western Sydney Genetics Program, Children's Hospital ve Weastmead. NSW. Australie

fax (02) 9845 1864 , email johnc@chw.edu.au

______________________________________________________________________

 

1 člověk ohodnotil tento článek.

Komentáře

1 Dana (s Betynkou) | E-mail | 27. prosince 2009 v 13:12 | Reagovat

Luci, moc zajímavý článek - radši se do toho moc nevžívám, my jsme na tom podrobném genetickém vyšetření byli teď - protože ty základní testy měla v pořádku, ale v pořádku samozřejmě není. Tak pořád hledají. Výsledky by měly být koncem února začátkem března. Tak si to zatím nepřipouštím a začnu se bát až v únoru. Nic jiného nezbývá (ale to znáš,viď), jinak bych nemohla vůbec fungovat.

2 Máša | 27. prosince 2009 v 16:18 | Reagovat

Tuško můj obdiv, takhle si o vánocích vystřihnout jeden překladek.

3 Andrea | 29. prosince 2009 v 14:41 | Reagovat

Ahoj, krásný článek, pro nás opravdu přínosný! Všsledky taky budeme mít asi v únoru.

4 lunarka | E-mail | 1. ledna 2010 v 14:18 | Reagovat

Ráda nahlížim do vašich stránek,protože malá je na tom podobně jako Ninuška i věkově.Docela mě děsí tento článek,na nás to sedí z 80% :o(.Výsledky genetiky už máme,ale vzhledem k svátkům se nemohu dovolat.Tak jsem pěkně napnutá.Vám držím palce ať vše dobře dopadne.
Pavlína a Niky.

5 Tuška | E-mail | Web | 2. ledna 2010 v 0:24 | Reagovat

Já tedy, holky, taky doufám, že to nebude náš případ. sposta věcí nesedí, dokonce ani ta epilepsie u nás přišla až ve 2 letech, tedy ne v prvních měsících života ... ale člověk nikdy neví.
Tak se trochu snažím pátrat po genech, jejichž mutace způsobuje opoždění a epi apod., ale na dětech to fyzicky není vidět!
A přitom doufám, že se u nás něco takového nepotvrdí.

A taky doufám, že to zaujme i někoho dalšího. ;-)

6 Olga | 25. ledna 2010 v 13:18 | Reagovat

Hele, Luci, mě napadá taková kacířská myšlenka, když vidím, jak různorodé jsou potíže dětí, u kterých zjistili tihle mutaci. Jestlipak by se mutace neukázala, kdyby se provedl "genetický screening" u náhodného vzorku zdravých lidí?
Ale uznávám, že o genetice nevím lautr nic :-)
Napadlo mě to v souvislosti s tím, že neurolog, když jsme byli s Petrou na kontrolním EEG (které bohužel není OK, ale ona je NAŠTĚSTÍ bez potíží) nám řekl, že při plošném EEG screeningu u pilotů se prokázalo špatné EEG u 3% zkoumaných. To je docela dost, ne?

7 Veronika s Aničkou | E-mail | 3. září 2012 v 15:25 | Reagovat

Kéž by se tohle postižení dalo léčit nebo odvrátit, když už se skoro ví jak na to.  :-? Taky moc děkuji za tento článek, pořád pátrám co té naší dvouleté princezně je, výsledky genetických testů v nedohlednu, ale typický rett to podle mě není. Zatím teda ve 26m žádný epi záchvat ani regres, napište mi kdyby se Vám chtělo na email, dík a přeji mnoho zdraví a úspěchů :-)

Nový komentář

Přihlásit se
  Ještě nemáte vlastní web? Můžete si jej zdarma založit na Blog.cz.
 

Aktuální články

Reklama